近年来,对肿瘤细胞生物学特性不断深入的认识和理解,已为治疗恶性淋巴瘤提供了新途径,例如经验性化疗方案MOPP、ABVD和CHOP等的成功应用,提示侵袭性淋巴瘤有治愈的可能,这些方案很快被作为非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一线治疗方案。尽管如此,对如何优化目前已有的NHL治疗方案仍存在一些尚未解决的问题。

惰性(低度恶性)NHL

目前,对治疗低度恶性、惰性NHL的挑战在于,需要在众多的治疗方法中确定哪一种能明显影响患者的生存。在过去的40年中,低度恶性淋巴瘤患者的生存率并无明显改变。

迄今为止,对初发低度恶性NHL患者没有标准的治疗方法。例如,在惰性NHL患者中,即使在联合应用放疗的情况下,无论是单药化疗还是多药联用化疗都不能获得较高的治愈率。并且,没有任何一种方法能使大多数患者获得长期无病生存。表1列出了一些长期随访研究的结果。

一项由癌症和白血病研究组B进行的随机临床试验显示,CHOP-博来霉素方案并不优于单用环磷酰胺治疗。因此,“观察和等待”仍然是无症状、伴低肿瘤负荷和正常血细胞计数患者的合理选择。

惰性淋巴瘤患者最终由于疾病的自然病程而死亡,这与疾病转化为大细胞或更为侵袭性的淋巴瘤有关。因此,临床医师必须在低度恶性淋巴瘤很早期的时候就对其治疗,或寻求能够成功治疗转化的淋巴瘤的新方法。现在,新的生物制剂如反义寡核苷酸和免疫毒素正被考虑应用于低度恶性NHL患者的治疗。

目前正在进行评估的治疗低度恶性NHL的特异的生物制剂包括利妥昔单抗(抗CD20抗体)、epratuzumab(抗CD22抗体)、alemtuzumab(抗CD52单抗)和IDEC114(抗CD80抗体),其他与细胞毒性药物联用可能有效的生物制剂包括直接抗Bcl-2的反义寡核苷酸。

是否异基因造血干细胞移植在治疗惰性NHL中有一定作用?欧洲骨髓移植(EBMT)研究组对惰性淋巴瘤患者(平均44岁)至少4年的随访结果提示,该治疗方法的移植物抗宿主病(GVHD)发生率和治疗相关死亡率较高(约为38%)。

因此,研究者也对该群患者中所进行的非清髓性移植的疗效进行了研究。该治疗组患者的中位随访时间为21个月,在20例入组患者中,84%在随访2年时仍为无进展生存。与传统异基因移植相比,尽管非清髓性移植的治疗相关死亡率明显降低,但GVHD的发生率仍相当高。尽管需要随访时间更长和病例更多的研究来评估非清髓性移植的疗效,但非清髓性移植治疗已经表现出在细胞水平的免疫治疗作用。

侵袭性(高度恶性)

大细胞NHL

七十年代中期,CHOP方案被提出用于治疗NHL。由于能获得较高的完全缓解率(大宗临床试验证实约为45%~55%)和较高的长期无病生存率(约为30%~35%),CHOP方案很快被接受作为侵袭性NHL的一线治疗方案。

在随后的20年中,研究者们采用了多种方案试图提高CHOP方案的治疗疗效,并因此形成了第二代和第三代的化疗方案。这些方案通常包括6~8种化疗药物,但没有任何一种方案明显优于CHOP方案。并且这些新的方案依从性更差,毒性更大,花费也更多。

到目前为止,最大的比较CHOP与m-BACOD、MACOP-B和ProMACE-cytaBOM方案的临床研究是在899例中危和高危侵袭性NHL患者中进行的Ⅲ期临床试验(表2)。结果显示,各治疗组间的无疾病生存率和总生存率无明显差异,但第二、三代化疗方案组的治疗相关死亡率更高。该研究结果提示,CHOP方案仍是治疗侵袭性NHL的最佳方案。

那么是否有其他比CHOP方案更好的方案?最近,研究者提出了一些改良的CHOP方案。这些方案包括增加环磷酰胺和阿霉素剂量的Mega-CHOP方案,加入依托泊苷的CHOPE(或CHOEP、EPOCH)或甲氨蝶呤(CHOP-M)。然而,这些治疗方案中的大多数都不能提高患者生存率(表3)。自从利妥昔单抗联合CHOP方案(R-CHOP)被证实治疗侵袭性NHL有效后,其应用迅速增加。并且,法国GELA研究组的研究结果显示,与标准剂量的CHOP方案相比,R-CHOP治疗弥漫大性B细胞淋巴瘤患者有一定生存优势。

NHL治疗的未来方向

目前,最重要的是要了解侵袭性NHL的某些表型和分子特征的预后意义,如凋亡、细胞周期调控、细胞系和细胞增殖等分子标志。通过基因表达谱分析已发现两种明显不同的侵袭性NHL分子类型,根据基因表达模式还可区分B细胞分化的不同阶段。其中一种NHL型的特征是其基因表达模式与生发中心B细胞相似,而且具有这种模式的NHL患者生存优于活化B细胞的基因表达模式。

这些发现的重要意义在于,我们将来可以依靠分子芯片技术来识别肿瘤的活化特异基因,如果这些基因对淋巴瘤细胞的生存十分重要,那么就可据此来设计针对特异位点的新的分子药物进行靶向治疗。